어렸을 때부터 꿈이 배우였다. 드라마 〈가을동화〉를 보고 원빈을 보고 싶어서 연기자를 꿈꿨으며, 이후 한 번도 변하지 않고 연기자의 꿈을 가지고 한 길만을 걸었다. 중학교 3학년 때 연기학원에 처음 다녔고, 예술고등학교에 진학해 연기를 전공했으며, 대학도 영화예술학과를 진학했다. 학교에 진학하면서 연기를 배우게 됐지만, 연기의 길로 들어서는 방법을 잘 몰랐다고 한다. 스스로 방법을 찾고자 휴학을 하고, 혼자 프로필을 들고 여러 에이전시의 문을 두드렸으나 서류심사에서 번번이 탈락하여 오디션조차 보지 못했다. 서류에서 떨어져 오디션의 기회조차 주어지지 않은 자신에게는 '오디션 100번 떨어졌다'는 선배님들의 말조차 부러웠다고.인터뷰 그렇게 약 3년 정도 지나 드라마 〈학교 2013〉 오디션에 합격하여 데뷔하게 되었다.

2015년 7월 〈오 나의 귀신님〉에서 교통사고로 발레리나의 꿈을 접은, 주인공 조정석의 동생 강은희 역을 맡았다. 오 나의 귀신님 종영 직후인 2015년 9월, 〈그녀는 예뻤다〉에서 황정음의 직장 동료인 뷰티 어시스턴트 한설 역을 맡아 출연하였다. 오 나의 귀신님은 고교처세왕 유제원 PD가 “다른 느낌을 내보자”며 신혜선에게 강은희 역을 제의했다고 한다.# 그녀는 예뻤다는 조성희 작가가 고교처세왕에서 힘을 빼고 담백하게 연기한 신혜선의 모습이 너무 좋아 감독에게 꼭 같이 하고 싶은 배우가 있다고 말을 한 후, 신혜선에게 출연을 제안했다고.# 당시 청순하고 가녀린 인물이었던 강은희 역과, 얄밉지만 미워할 수 없는 깜찍한 캐릭터였던 한설 역을 맡은 배우가 동일인이라는 게 소소하게 화제가 됐다. 이때 신혜선은 “오 나의 귀신님 후반과, 그녀는 예뻤다 초반 촬영 시기가 겹쳐 아침에는 한설, 저녁에는 은희를 연기해 혼란스럽기도 했다”고 밝힐 정도로 # 두 캐릭터의 갭이 컸고, 이를 훌륭히 소화해내며 눈도장을 찍었다.

2016년 2월 개봉한 영화 〈검사외전〉에서 강동원과의 키스신으로 잠깐 주목을 받았다. 이 장면으로 강동원 팬들의 부러움과 질투를 한 몸에 받아 '로또녀'라는 별명이 생기기도 했다. 해피투게더에서 말하기를, 필름이 끊긴 것처럼 기억이 나지 않는다고 한다.